Das Thema dieses Artikels ist der Äquivalenzpfad gemäß der europäischen Medizinprodukteverordnung (MDR) 2017/745. Die MDR bietet die Möglichkeit, klinische Daten zu einem gleichwertigen Produkt für die klinische Bewertung zu verwenden. In diesem Artikel wird erläutert, wie dieser Weg genutzt werden kann, um die Konformität eines Medizinprodukts mit den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen auf der Grundlage der MDR, der MEDDEV 2.7/1 Revision 4 und der neuen, von der Koordinierungsgruppe Medizinprodukte (MDCG 2020-5) veröffentlichten Leitlinie nachzuweisen, sowie die vertraglichen Aspekte der Gleichwertigkeit.
Der Äquivalenzpfad ermöglicht es dem Hersteller eines Medizinprodukts, die technische Dokumentation, die Überwachung nach dem Inverkehrbringen (PMS), die klinische Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen (PMCF) und die wissenschaftliche Literatur zu einem bereits auf dem Markt befindlichen Produkt zu verwenden und so den Zeit- und Kostenaufwand für die Durchführung klinischer Studien zur Erfüllung der in der klinischen Bewertung festgelegten Sicherheits- und Leistungsanforderungen zu vermeiden.
Um die Frage zu beantworten, ob der Äquivalenzpfad genutzt werden kann oder nicht, müssen Sie die Produktklasse und den Zulassungsstatus des Produkts berücksichtigen.
Gleichwertigkeit für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III
Gemäß Artikel 61 (4) muss ein Hersteller von implantierbaren Produkten und Produkten der Klasse III klinische Prüfungen durchführen, es sei denn, das Produkt wurde durch Änderungen an einem bereits von demselben Hersteller in Verkehr gebrachten Produkt entwickelt und die Gleichwertigkeit kann gemäß der MDR nachgewiesen werden. In diesem Zusammenhang ist ein auf dem Markt befindliches Produkt ein Produkt, das bereits in Verkehr gebracht wurde und eine CE-Kennzeichnung in Bezug auf die MDR, die Richtlinie über Medizinprodukte (MDD) 93/42/EWG oder die Richtlinie über aktive implantierbare medizinische Geräte (AIMD) 90/385/EWG trägt. Die CE-Kennzeichnung sollte weiterhin gültig sein und auf einer aktualisierten klinischen Bewertung beruhen, das Nutzen-Risiko-Verhältnis für dieses Produkt sollte günstig sein, und die Gleichwertigkeit sollte von der benannten Stelle bestätigt werden.
Ein Hersteller von implantierbaren Produkten und Produkten der Klasse III, der die Gleichwertigkeit mit einem bereits auf dem Markt befindlichen, nicht von ihm hergestellten Produkt geltend macht, muss zusätzlich zu den Anforderungen in Artikel 61 Absatz 4 der MDR über einen Vertrag verfügen, der ausdrücklich den uneingeschränkten Zugang zur technischen Dokumentation auf kontinuierlicher Basis ermöglicht, und der benannten Stelle einen eindeutigen Nachweis darüber vorlegen. Darüber hinaus muss das gleichwertige Produkt nach der MDR zertifiziert worden sein. Es ist also nicht möglich, die Gleichwertigkeit mit einem implantierbaren Produkt oder einem Produkt der Klasse III, das nach der MDD zertifiziert ist, geltend zu machen, wenn es sich um unterschiedliche Hersteller handelt. Es kann jedoch möglich sein, den Weg der Gleichwertigkeit mit einem nach der MDD zertifizierten gleichwertigen Produkt zu beschreiten, wenn der Hersteller beider Produkte derselbe ist.
Vertragliche Aspekte der Gleichwertigkeit
Um die genaue Bedeutung eines Vertrags besser zu verstehen, kann es von Vorteil sein, den Wortlaut anderer verfügbarer Leitlinien zu lesen. In der veröffentlichten MDCG 2020-13 "Clinical evaluation assessment report template" heißt es, dass die benannte Stelle "bestätigen sollte, dass ein aktueller gültiger Vertrag zwischen den beiden Herstellern besteht, der den laufenden Zugang zur technischen Dokumentation gemäß Artikel 61 (5) der MDR ermöglicht". Die benannten Stellen werden daher einen gültigen Vertrag mit dem zweiten Hersteller verlangen. Da es sich bei den Prüfern der benannten Stelle in der Regel um technische Experten handelt, ist abzusehen, dass es für die benannte Stelle eine Herausforderung sein wird, die Gültigkeit eines Vertrags zu überprüfen.
Was den uneingeschränkten Zugang zu den technischen Unterlagen betrifft, so finden sich weitere Hinweise in MEDDEV 2.7/1 rev. 4: "Die benannte Stelle sollte die Fähigkeit des Herstellers in Frage stellen, Zugang zu Informationen zu erhalten, die für den Nachweis der Gleichwertigkeit relevant sind. Der Nachweis der Gleichwertigkeit könnte sich als schwierig oder unmöglich erweisen, wenn der Zugang zur technischen Dokumentation der Produkte eingeschränkt ist." Kombiniert mit dem Text in der MDCG 2020-13, in dem es heißt, dass die benannte Stelle "bestätigen muss, dass der Zugang zu den Daten ausreicht, um dem Hersteller genügend Informationen über die gleichwertigen Produkte zur Verfügung zu stellen, um die Gleichwertigkeitsansprüche zu stützen, einschließlich aller Prüfungen, die zur Bestätigung der Gleichwertigkeit der Spezifikationen/Leistungen/etc. durchgeführt wurden", was so interpretiert werden kann, dass vollständiger Zugang ausreichenden Zugang zur technischen Dokumentation der Anhänge II und III bedeutet, einschließlich Anhang XIV, in dem die Anforderungen an den PMCF und den regelmäßigen aktualisierten Sicherheitsbericht (PSUR) zur Bestätigung der Gleichwertigkeit beschrieben werden. Der Zugang sollte, wie angegeben, fortlaufend gewährt werden, d. h. so lange, wie das gleichwertige Produkt in Verkehr gebracht werden soll.
Welches Vertragsformat kann verwendet werden?
Der Zugang zu den technischen Unterlagen eines anderen Herstellers (d. h. eines Konkurrenten) ist sehr unwahrscheinlich, aber zwischen Herstellern innerhalb einer Unternehmensgruppe ist dies eine Möglichkeit. Das am ehesten geeignete Format wäre die virtuelle Herstellungsvereinbarung (Artikel 10 Absatz 8 der MDR). Der Vertrag enthält mindestens die folgenden Angaben:
- Umfang der Geräte, für die sich der zweite Hersteller auf die Daten in der technischen Dokumentation stützen darf; z. B. ob Leitungserweiterungen zulässig sind.
- Wie wird der Zugang zu den Daten kontrolliert und die Vertraulichkeit gewahrt?
- Wie wird das geistige Eigentum gewahrt, z. B. was der Hersteller der benannten Stelle offenlegen darf, ohne dass zusätzliche Geheimhaltungsvereinbarungen erforderlich sind? Wie ist das geistige Eigentum an Produktverbesserungen oder klinischen Daten zu wahren?
- Wie können Daten an Dritte weitergegeben werden, z. B. an Behörden, benannte Stellen oder andere Stellen wie wichtige Lieferanten oder kritische Unterauftragnehmer?
- Fortlaufender Zugang zu MDR-konformen klinischen Bewertungen, PMS-, Vigilanz- und PMCF-Daten - Anhang XIV verlangt die Bewertung klinischer Daten über das entsprechende Produkt. Wie soll mit neuen Daten gearbeitet werden und was soll weitergegeben werden?
- Änderungsmanagement - wann kann jede Partei welche Änderungen vornehmen, damit die Gleichwertigkeit gültig bleibt?
- Ermöglichung unangekündigter Audits.
Kündigungsbestimmungen unter Berücksichtigung der Marktpräsenz des gleichwertigen Produkts.
Der Vertrag muss auch die üblichen Klauseln enthalten, um ihn funktionsfähig zu machen, wobei Bestimmungen zum geistigen Eigentum und zur Vertraulichkeit ebenfalls eine wichtige Rolle spielen, da sie so formuliert sein müssen, dass ein ständiger Zugriff auf die relevanten Daten möglich ist.
Äquivalenz für Altgeräte
Bei Altprodukten, d. h. bei Produkten, die zuvor nach der MDD oder AIMDD mit der CE-Kennzeichnung versehen waren, hängt die Notwendigkeit der Durchführung klinischer Prüfungen davon ab, ob es für das zu bewertende Produkt ausreichende klinische Nachweise gibt. Gemäß Artikel 61 (6) gelten die Anforderungen zur Durchführung klinischer Prüfungen nicht für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III, die (a) rechtmäßig in Verkehr gebracht oder gemäß der MDD oder AIMDD in Betrieb genommen wurden und für die die klinische Bewertung auf ausreichenden klinischen Daten beruht und gegebenenfalls mit den einschlägigen produktspezifischen gemeinsamen Spezifikationen übereinstimmt, oder (b) für bestimmte Arten von Produkten, die zu den etablierten Technologien (WET) gehören. Ist dies nicht der Fall, ist eine CER-Nachbesserung erforderlich, oder die Zertifizierung wird nicht in die MDR überführt.
Bei WET-Produkten kann die klinische Bewertung auf der Grundlage von Daten ähnlicher Produkte erfolgen, ohne dass klinische Prüfungen an dem eigentlichen Produkt durchgeführt werden müssen. Detaillierte Informationen hierzu finden Sie in der Leitlinie MDCG 2020-6 über ausreichende klinische Nachweise für Altprodukte.
Wenn keine der oben genannten Situationen zutrifft und die Anwendung des Gleichwertigkeitspfads gemäß der MDR nicht möglich ist, dann ist für implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III eine klinische Prüfung erforderlich. Im Allgemeinen prüft die benannte Stelle, ob der PMCF-Plan angemessen ist und Studien nach dem Inverkehrbringen enthält, um die Sicherheit und Leistung des Produkts zu bestätigen.
Gleichwertigkeit für andere Risikoklassen als Klasse III und implantierbare Produkte
Für andere Produkte als implantierbare Produkte und Produkte der Klasse III, bei denen der Hersteller die Gleichwertigkeit beanspruchen möchte, gilt Artikel 61 Absatz 3 der MDR. Dies bedeutet, dass die Gleichwertigkeit mit einem gemäß MDD, AIMDD oder MDR zertifizierten Produkt und in Ausnahmefällen mit nicht CE-gekennzeichneten Produkten geltend gemacht werden kann, sofern alle einschlägigen MDR-Anforderungen in Bezug auf Gleichwertigkeit und klinische Bewertung erfüllt werden können. Daher muss der Hersteller ausreichenden Zugang zu den Daten über das gleichwertige Produkt haben. Handelt es sich bei dem mutmaßlich gleichwertigen Produkt um ein Produkt eines anderen Herstellers, ist ein Vertrag zwischen den Herstellern zur Regelung des Zugangs zur technischen Dokumentation nicht erforderlich. Darüber hinaus müssen die klinischen Prüfungen nach internationalen Richtlinien durchgeführt worden sein. Die klinischen Daten müssen den MDR-Anforderungen entsprechen und auf die europäische Bevölkerung anwendbar sein.
Bewertung auf der Grundlage nichtklinischer Daten
Für einige niedrigere Klassen von Produkten gemäß Artikel 61 (10) und, wie bereits erwähnt, für Produkte etablierter Technologien sind klinische Daten möglicherweise nicht erforderlich. In Anwendung von Artikel 61 Absatz 10 muss der Hersteller eine solche Ausnahme auf der Grundlage der Ergebnisse des Risikomanagements des Herstellers und unter Berücksichtigung der Besonderheiten der Wechselwirkung zwischen dem Produkt und dem menschlichen Körper, der beabsichtigten klinischen Leistung und der Angaben des Herstellers begründen. In einem solchen Fall muss der Hersteller in der in Anhang II genannten technischen Dokumentation ordnungsgemäß begründen, warum er einen Nachweis der Konformität mit den allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen, der allein auf den Ergebnissen nichtklinischer Prüfmethoden, einschließlich Leistungsbewertung, Prüfstandsversuchen und vorklinischer Bewertung, beruht, für angemessen hält.
Nachweis der Gleichwertigkeit
Gemäß MDR Anhang XIV Teil A (3) kann eine klinische Bewertung auf den klinischen Daten eines bereits auf dem Markt befindlichen Produkts basieren, wenn die Gleichwertigkeit nachgewiesen werden kann. Für jedes Merkmal, das ein Hersteller als gleichwertig bezeichnet, müssen geeignete Daten und Nachweise vorgelegt werden. Beim Nachweis der Gleichwertigkeit gemäß Anhang XIV müssen technische, biologische und klinische Ähnlichkeiten nachgewiesen werden. Die drei Merkmale werden in dem Artikel wie folgt definiert:
- Technisch: Ähnlichkeiten im Design, in der Verwendung, in den Spezifikationen, in den Eigenschaften, in den Einsatzmethoden, in den Funktionsprinzipien und in den kritischen Leistungsanforderungen.
- Biologisch: Ähnlichkeiten bei den Materialien/Stoffen, menschlichen Geweben/Flüssigkeiten, der Dauer und der Art des Kontakts mit dem Probanden.
- Klinisch: Ähnlichkeiten in Bezug auf den klinischen Zustand, den Schweregrad und das Stadium der Krankheit, den Anwender, die klinische Wirkung und die Merkmale des Patienten (z. B. Gewicht, Alter, Geschlecht, Physiologie).
Alle drei Merkmale - klinische, technische und biologische - müssen beim Nachweis der Gleichwertigkeit vollständig bewertet werden. Sie müssen so ähnlich sein, dass kein klinisch signifikanter Unterschied in der Sicherheit und klinischen Leistung zwischen den beiden Produkten besteht. Die Beurteilung der Gleichwertigkeit muss auf einer angemessenen wissenschaftlichen Begründung beruhen.
Der Nachweis der Gleichwertigkeit ist auch Gegenstand des Anhangs A1 der MEDDEV 2.7/1 Revision 4. Die Kriterien für die Gleichwertigkeit zwischen MDR und MEDDEV unterscheiden sich jedoch geringfügig. So müssen beispielsweise die Anwendungsbedingungen nach der MEDDEV gleich sein, können aber nach der MDR nur ähnlich sein. In Bezug auf die klinischen Merkmale weist die MDR eindeutig darauf hin, dass unter einem Anwender jede Person zu verstehen ist, die das Produkt verwendet, sei es eine medizinische Fachkraft oder ein Laie. Die Hersteller müssen daher berücksichtigen, ob die Kompetenz oder das Wissen des vorgesehenen Anwenders Auswirkungen auf die Sicherheit, die klinische Leistung und die Ergebnisse des Produkts haben kann. Außerdem muss das Produkt im Hinblick auf seine erwartete klinische Wirkung eine ähnliche relevante oder kritische Leistung erbringen.
Unter Berücksichtigung der geringfügigen Unterschiede zwischen MDR und MEDDEV können wir Anhang A1 der MEDDEV 2.7/1-Leitlinien für den Gleichwertigkeitspfad verwenden. Dieser Leitfaden besagt, dass sich die Gleichwertigkeit nur auf ein einziges Produkt beziehen kann. Bezieht man sich auf mehrere Produkte, sollte die Gleichwertigkeit mit jedem einzelnen Produkt vollständig untersucht, nachgewiesen und im klinischen Bewertungsbericht beschrieben werden. Alle Unterschiede zwischen den Produkten müssen ermittelt, vollständig offengelegt und bewertet werden. Es ist zu erläutern, warum die Unterschiede die klinische Leistung und Sicherheit des Produkts voraussichtlich nicht wesentlich beeinträchtigen werden.
Wenn Messungen möglich sind, sollten klinisch relevante Spezifikationen und Eigenschaften bei beiden Produkten gemessen und in vergleichenden Tabellen dargestellt werden. Zum Vergleich der Formen und Größen der Elemente, die mit dem Körper in Berührung kommen, sollten Vergleichsfotos beigefügt werden.
Darüber hinaus wird vom Hersteller erwartet, dass er unterstützende nicht-klinische Informationen in die technische Dokumentation aufnimmt sowie eine Zusammenfassung dieser Informationen im klinischen Bewertungsbericht. Bitte beachten Sie, dass für die Bewertung der technischen Merkmale Produkte, die mit unterschiedlichen Mitteln die gleichen therapeutischen Ergebnisse erzielen, nicht als gleichwertig angesehen werden können.
Die einzigen klinischen Daten, die als relevant angesehen werden, sind die Daten, die erhalten werden, wenn das gleichwertige Produkt entsprechend seiner Zweckbestimmung, wie in der Gebrauchsanweisung dokumentiert, verwendet wird. Idealerweise ist es am einfachsten, das Produkt mit der Bewertung des gleichwertigen Produkts zu vergleichen, indem man ein Tabellenformat verwendet. Ein Beispiel wird unten gezeigt:
In der Tabelle werden die klinischen, technischen und biologischen Merkmale des zu bewertenden Produkts mit dem Produkt verglichen, für das die Gleichwertigkeit beansprucht wird. In der Analysespalte sollte die wissenschaftliche Begründung stehen, warum es keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Sicherheit und klinischen Leistung des Produkts gibt, oder eine Beschreibung der Auswirkungen auf die Sicherheit und klinische Leistung.
Der Nachweis der Gleichwertigkeit ermöglicht es dem Hersteller, klinische Daten eines gleichwertigen Produkts in der klinischen Bewertung zu verwenden, um die allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen der MDR zu erfüllen. Die benannte Stelle prüft, ob der Hersteller in der Lage ist, auf Informationen zuzugreifen, die für den Nachweis der Gleichwertigkeit wichtig sind. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, dass er ausreichenden Zugang zur technischen Dokumentation des bereits in Verkehr gebrachten Produkts hat. Die benannte Stelle muss ihre Schlussfolgerungen zur behaupteten Gleichwertigkeit und zur Eignung der Daten für den Nachweis der Konformität dokumentieren.
Dieser Artikel beschreibt die Anforderungen für die Nutzung des Äquivalenzpfads für Ihr Produkt gemäß MDR 2017/745, MEDDEV 2.7/1 rev 4 und der kürzlich veröffentlichten MDCG-Leitlinie 2020-5. Wir sammeln noch immer Informationen darüber, wie die verschiedenen benannten Stellen Äquivalenzanalysen bewerten, insbesondere für Produkte der niedrigeren Risikoklassen, sowie darüber, wann echte klinische Prüfungen für diese Produkte angefordert werden und wie sie die Gültigkeit und Angemessenheit von Zugangsvereinbarungen prüfen werden.
Wenn Sie Fragen oder Anmerkungen haben, können Sie sich gerne an uns wenden: Helene (hq@qmed-consulting.com), Diana (diana.nogueira@Qservegroup.com) oder Erik (erik.vollebregt@axonlawyers.com).