Comment intégrer l'article 88 dans la surveillance post-marché

En matière de vigilance, il est essentiel d'établir des rapports sur les tendances afin de déterminer si des incidents sans gravité peuvent, avec le temps, déboucher sur un problème beaucoup plus important. Ces incidents non graves peuvent être des déficiences du dispositif, des problèmes d'emballage ou une augmentation du nombre d'effets secondaires connus. L'établissement de rapports sur les tendances permet de prendre des décisions éclairées avant que des incidents sans gravité ne deviennent incontrôlables. Si un fabricant détecte une augmentation des rapports relatifs à des effets secondaires attendus pouvant entraîner la mort ou une grave détérioration de l'état de santé du patient, cela peut être le signe d'une détérioration des performances du dispositif ou d'une utilisation non conforme à l'étiquetage du dispositif. Bien que de nombreux fabricants n'aient pas l'habitude de soumettre un rapport de tendance à l'autorité nationale compétente (ANC) pour les incidents non graves, l'article 88 du règlement relatif aux dispositifs médicaux (MDR) 2017/745 l'exige.

Un rapport de tendance doit être soumis à l'autorité nationale compétente (ANC) où le fabricant ou son représentant autorisé a son siège social. Ce qui précède a été l'attente des fabricants de dispositifs médicaux selon le MEDDEV 2.12-1 Rev. 8 : Guidelines on a medical devices vigilance system, January 2013 avec le motif de détecter une mauvaise utilisation du dispositif ou une utilisation non conforme à l'étiquetage, ou une performance inattendue du dispositif en raison de modifications non validées de la fabrication ou de la conception. Ce motif est suggéré par le GHTF SG2 N54R8 - 2006 : Post Market Surveillance : Global Guidance for Adverse Event Reporting for Medical Devices, qu'une augmentation significative du taux d'événements exemptés de déclaration peut indiquer un changement sous-jacent dans la performance du produit du fabricant ou dans son utilisation par les cliniciens, les patients ou d'autres clients.

Dans le même esprit, l'article 88 : Rapports sur les tendances, qui se trouve dans le RIM, chapitre VII : Surveillance après commercialisation, vigilance et surveillance du marché, section 2 : Vigilance, transforme les attentes du document MEDDEV 2.12-1 en exigences réglementaires. Compte tenu de l'exigence de surveillance après mise sur le marché (PMS), les fabricants ne doivent pas seulement effectuer des rapports sur les tendances conformément à l'article 88, mais ils doivent également inclure dans le plan PMS les méthodes et les protocoles pour gérer les événements soumis à des rapports sur les tendances. Cela inclut les méthodes et protocoles à utiliser pour établir toute augmentation statistiquement significative de la fréquence ou de la gravité des incidents ainsi que la période d'observation (voir annexe III, section 1.1 b : Documentation technique sur la surveillance post-commercialisation).

Les fabricants qui ont suivi le MEDDEV 2.12-1 pour les rapports sur les tendances trouveront probablement l'article 88 plus facile à mettre en œuvre que les fabricants qui n'ont jamais suivi cette partie du MEDDEV. Dans ce blog, Rania Gerges, consultante chez Qserve, fournira des conseils sur la manière de répondre aux exigences de l'article 88 en interprétant certaines parties de cet article (partie A de ce blog). Ensuite, Rania fournira des solutions pratiques sur la façon d'incorporer les aspects de l'article 88 dans le plan PMS (partie B de ce blog).

1. Interprétation des exigences de l'article 88 :

   L'article 88 stipule que "les fabricants notifient, au moyen du système électronique visé à l'article 92, toute augmentation statistiquement significative de la fréquence ou de la gravité des incidents quine sont pas des incidents graves ou qui sont des effets secondaires indésirables attendus susceptibles d'avoir une incidence significative sur l'analyse bénéfice-risque visée à l'annexe I, sections 1 et 5, et qui ont entraîné ou peuvent entraîner des risques pour la santé ou la sécurité des patients, des utilisateurs ou d'autres personnes qui sont inacceptables au regard des bénéfices escomptés. L'augmentation significative est établie par rapport à la fréquence ou à la gravité prévisible de tels incidents pour le dispositif, ou la catégorie ou le groupe de dispositifs, en question au cours d'une période spécifique, telle que spécifiée dans la documentation technique et les informations sur le produit."
   
   Examinons tout d'abord ce que sont les "incidents non graves" et les "effets secondaires indésirables attendus" qui doivent faire l'objet d'un rapport d'évolution. Les incidents non graves sont normalement des plaintes reçues qui ne sont pas signalées car elles ne répondent pas à la définition d'un "incident grave". Ces types d'événements doivent normalement être prévus, estimés et documentés au cours des phases de conception et saisis dans le cadre de la documentation relative à la gestion des risques du dispositif, en particulier dans une AMDE de conception, d'utilisation ou d'application (AMDEd, AMDEu, AMDEa) et évalués, atténués et documentés dans l'analyse individuelle et l'analyse globale des risques et des avantages. Il en va de même pour les effets secondaires indésirables attendus. Ces événements font partie de l'étiquetage du dispositif et sont généralement documentés en tant qu'"effets secondaires courants ou complications", le cas échéant. À l'instar des incidents sans gravité, les incidents liés aux effets secondaires indésirables attendus doivent également être consignés dans la documentation relative à la gestion des risques, avec des taux d'occurrence et de gravité prédéfinis sur la base de données bibliographiques, de données historiques relatives à des dispositifs similaires, etc. Il s'agit des événements typiques faisant l'objet d'un rapport sur les tendances, mais il convient de noter que les événements constituant des incidents non graves ou des effets secondaires indésirables attendus ne sont pas souvent rapportés aux fabricants en tant que plaintes, de sorte que les lignes de base de ces événements ne refléteront probablement pas l'occurrence réelle de ces événements dans le domaine clinique, à moins qu'un examen plus approfondi des données historiques et de la littérature, des tests ou des activités de suivi après la mise sur le marché (PMCF) ne soit effectué.
   
   Deuxièmement, l'article 88 stipule que si ces événements se produisent avec une "augmentation statistiquement significative de la fréquence ou de la gravité", ils devront être évalués par rapport à l'analyse des bénéfices et des risques afin de déterminer s'il est nécessaire de les notifier. Avant de définir ce que signifie une augmentation statistiquement significative de la fréquence, il est important de noter que l'utilisation de toute technique statistique doit être appropriée et justifiée. Aucune conclusion statistique ne doit être tirée à partir d'un très petit nombre d'échantillons, à moins que des outils statistiques appropriés, tels que des techniques statistiques non paramétriques, n'aient été utilisés. Si un fabricant est confronté à un faible taux global de plaintes et que seuls 2 à 5 événements présentent un intérêt au cours d'une période d'observation, il convient de procéder à une évaluation sur une base individuelle et de justifier la non-utilisation de méthodes statistiques en raison de la petite taille de l'échantillon. En revanche, si les incidents pour lesquels un fabricant observe une tendance sont fréquents par nature, l'utilisation de techniques statistiques est appropriée et nécessaire pour prendre des décisions. De nombreuses méthodes statistiques peuvent être explorées, mais quelle que soit la méthode statistique utilisée pour détecter une augmentation significative de la fréquence, elle doit être associée à une analyse des causes profondes de l'augmentation et à un rapport aux autorités réglementaires si la tendance a un impact sur l'analyse des risques et des avantages. Le test t à un échantillon peut être utilisé pour déterminer si la moyenne de l'échantillon d'une fréquence d'événement est statistiquement différente d'une moyenne de fréquence connue ou supposée. Le test t à un échantillon est un test paramétrique ; il ne doit donc pas être utilisé à moins qu'il ne soit confirmé que l'échantillon suit une distribution normale. Outre les tests d'hypothèse, plusieurs types de cartes de contrôle peuvent être utilisés pour tracer le taux d'occurrence sur une période d'observation et détecter une "tendance" telle que définie par les règles des cartes de contrôle de Shewhart.
   
   Troisièmement, l'article indique également que si ces événements se produisent avec une "augmentation statistiquement significative de la fréquence ou de la gravité", ils devront être évalués par rapport à l'analyse des bénéfices et des risques afin de déterminer s'il est nécessaire de les signaler. Un événement peut être associé à un dommage dont la gravité est estimée légère (par exemple : gravité de 2 sur une échelle de 1 à 5) s'il devait se produire, mais lorsque l'événement s'est produit, il a causé un dommage d'une gravité plus élevée que ce qui avait été estimé dans les documents de gestion des risques. L'utilisation de statistiques pourrait ne pas être appropriée pour détecter une augmentation statistiquement significative de la gravité, étant donné qu'une augmentation d'un chiffre sur une échelle ne constituerait pas une signification statistique. Par conséquent, l'événement survenant avec un dommage plus grave doit être évalué sur une base individuelle et une décision doit être prise concernant la déclaration si l'événement a un impact significatif sur l'analyse risque-bénéfice, c'est-à-dire s'il rend le risque individuel et global inacceptable.
   
   Il convient de mentionner que l'évaluation de l'augmentation de la fréquence et de la gravité des événements implique que le système de gestion des risques doit être basé sur une catégorisation quantitative de la probabilité d'occurrence du dommage et de la gravité du dommage, plutôt que sur l'option d'utiliser une catégorisation qualitative ou quantitative, comme l'exige la norme ISO 14971 : Dispositifs médicaux - Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux.
   
   Enfin, l'article exige que l'augmentation significative soit établie par rapport à la fréquence ou à la gravité prévisible de tels incidents pour le dispositif, ou la catégorie ou le groupe de dispositifs, ....". Cette déclaration implique que le fabricant doit veiller à ce que la documentation relative à la gestion des risques, une documentation vivante, soit aussi complète que possible et reflète tous les incidents non graves potentiels et les effets secondaires indésirables attendus, avec une estimation précise et défendable de la gravité et des taux d'occurrence. Dans les cas où de nouveaux événements n'ont pas été identifiés précédemment, ils doivent être évalués individuellement et intégrés dans la documentation de gestion des risques, y compris l'impact de l'analyse des risques et des bénéfices. Par conséquent, l'article 88 est considéré comme l'un des articles du RIM qui remettra en question et validera l'adéquation de la documentation relative à la gestion des risques d'un dispositif.
   
   

2. Lien entre l'article 88 et le plan PMS

   Comment les rapports sur les tendances sont-ils liés au plan de gestion des risques ? L'annexe III, section 1.1 b : Documentation technique sur la surveillance après mise sur le marché exige que "le plan de surveillance après mise sur le marché couvre au moins : les méthodes et protocoles de gestion des événements faisant l'objet du rapport de tendance prévu à l'article 88, y compris les méthodes et protocoles à utiliser pour établir toute augmentation statistiquement significative de la fréquence ou de la gravité des incidents, ainsi que la période d'observation;"
   
   L'annexe C du document N54 du GHTF SG2 : Global Guidance for Adverse Event Reporting for Medical Devices fournit des indications utiles sur la procédure de suivi des tendances. Le lecteur est invité à consulter ce document d'orientation et à prendre note de l'annexe C. Vous trouverez ci-dessous un résumé des principaux aspects, y compris les paramètres de tendance qu'un fabricant doit définir ou auxquels il doit se référer dans le plan PMS :
   
   
   1. Événement faisant l'objet d'un rapport sur les tendances : Définir la nature des incidents non graves ou des effets secondaires indésirables attendus qui seront surveillés dans le cadre du plan PMS. Certains fabricants disposent de ce que l'on appelle une "liste des dangers", qu'ils tiennent à jour au fur et à mesure que les connaissances sur le dispositif progressent et que l'expérience réelle de l'utilisation du dispositif permet d'obtenir des taux d'occurrence et de gravité d'incidents plus réalistes. Si une telle liste existe, elle peut être utilisée ou référencée dans le plan PMS pour définir les incidents qui doivent faire l'objet d'un rapport sur les tendances. Si cette liste n'existe pas ou n'a pas été établie par le fabricant, ce dernier est tenu de dresser la liste des événements particuliers qui suscitent des inquiétudes quant à la sécurité et aux performances du dispositif dans le plan PMS lui-même. Le fabricant doit également envisager de se référer aux procédures de traitement des plaintes et d'analyse des données, qui définissent les critères d'enquête et de détermination de l'obligation de notification.
   2. Base de référence : Afin d'établir une base de référence réaliste (par exemple, pour éviter une sous-déclaration) à partir de laquelle ces événements pourront être analysés, plusieurs sources d'information doivent être envisagées, telles que l'analyse des risques, les tests de fiabilité, les données historiques ou les publications scientifiques.
   3. Période d'observation : la période d'observation varie en fonction du volume des ventes du dispositif sur le marché. Il est suggéré d'utiliser une période d'observation typique d'un mois pour les produits à fort volume. Il est également recommandé que la période d'observation soit suffisamment courte pour faciliter la prise de mesures correctives en temps utile, en particulier dans le cas de produits à haut risque.
   4. Valeur seuil pour la déclaration : La valeur seuil doit être définie de manière à éviter toute surdéclaration ou sous-déclaration. Cette valeur peut également être prédéfinie par une politique de l'entreprise, avec une justification appropriée, comme une augmentation en pourcentage de ces événements ou une augmentation de la gravité à un niveau de préjudice spécifique, dans le cadre des critères d'acceptabilité de la gestion des risques.
   5. Techniques statistiques de suivi des tendances et justification : la technique de suivi des tendances choisie doit être indiquée et justifiée, et si l'utilisation d'une technique statistique est jugée inappropriée, une justification doit également être fournie.

Remarques finales

La plupart, sinon tous les aspects abordés ci-dessus proviennent de l'étiquetage du dispositif, de la documentation relative à la gestion des risques, des résultats de la procédure d'analyse des données (ISO 13485 : 2016, clause 8.4 : Analyse des données), de la procédure relative aux techniques statistiques (21 CFR 820.250 Techniques statistiques), ainsi que des politiques et procédures de l'entreprise. Il est donc recommandé de faire référence à ces sources dans le plan PMS plutôt que d'y inclure tous les détails. Cette approche devrait réduire la nécessité de réviser fréquemment le plan PMS si l'un des paramètres de tendance ou le type d'événements venait à changer.

Nous espérons que ce blog répondra à certaines de vos questions sur l'article 88. Si vous avez encore des questions, n'hésitez pas à contacter Qserve Group.