Wie Artikel 88 in die Überwachung nach dem Inverkehrbringen einbezogen werden kann

Wenn es um Wachsamkeit geht, ist eine Trendberichterstattung unerlässlich, um festzustellen, ob nicht schwerwiegende Vorfälle im Laufe der Zeit zu einem viel größeren Problem führen können. Bei diesen nicht schwerwiegenden Vorfällen kann es sich um Produktmängel, Verpackungsprobleme oder einen Anstieg der Zahl bekannter Nebenwirkungen handeln. Die Trendberichterstattung ermöglicht es, fundierte Entscheidungen zu treffen, bevor nicht schwerwiegende Vorfälle außer Kontrolle geraten. Stellt ein Hersteller eine Zunahme von Berichten über erwartete Nebenwirkungen fest, die zum Tod oder zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands des Patienten führen könnten, könnte dies ein Hinweis auf eine Verschlechterung der Leistung des Produkts oder auf eine Verwendung des Produkts außerhalb des zugelassenen Bereichs sein. Auch wenn es für viele Hersteller nicht üblich ist, der zuständigen nationalen Behörde (NCA) einen Trendbericht für nicht schwerwiegende Vorkommnisse zu übermitteln, ist dies gemäß Artikel 88 der Medizinprodukteverordnung (MDR) 2017/745 erforderlich.

Ein Trendbericht muss bei der zuständigen nationalen Behörde (NCA) eingereicht werden, bei der der Hersteller oder sein bevollmächtigter Vertreter seinen eingetragenen Geschäftssitz hat. Dies ist die Erwartung der Hersteller von Medizinprodukten gemäß MEDDEV 2.12-1 Rev. 8: Guidelines on a medical devices vigilance system, Januar 2013, mit dem Ziel, Produktmissbrauch oder Off-Label-Use oder eine unerwartete Produktleistung aufgrund von nicht validierten Herstellungs- oder Auslegungsänderungen zu erkennen. Dieses Motiv wird von der GHTF SG2 N54R8 - 2006 vorgeschlagen: Post Market Surveillance: Global Guidance for Adverse Event Reporting for Medical Devices (Globale Leitlinien für die Meldung von unerwünschten Ereignissen bei Medizinprodukten), dass ein signifikanter Anstieg der Häufigkeit von Ereignissen, die von der Meldepflicht ausgenommen sind, auf eine zugrundeliegende Änderung der Leistung des Produkts des Herstellers oder seiner Verwendung durch Kliniker, Patienten oder andere Kunden hinweisen kann.

Aus demselben Grund setzt Artikel 88: Trendberichterstattung in der MDR, Kapitel VII: Überwachung nach dem Inverkehrbringen, Vigilanz und Marktüberwachung, Abschnitt 2: Vigilanz, die Erwartung aus MEDDEV 2.12-1 in gesetzliche Anforderungen um. In Anbetracht der Anforderung der Überwachung nach dem Inverkehrbringen (Post Market Surveillance, PMS) müssen die Hersteller nicht nur eine Trendberichterstattung gemäß Artikel 88 durchführen, sondern auch die Methoden und Protokolle zum Umgang mit den Ereignissen, die der Trendberichterstattung unterliegen, in den PMS-Plan aufnehmen. Dazu gehören die Methoden und Protokolle, die zur Feststellung eines statistisch signifikanten Anstiegs der Häufigkeit oder des Schweregrads von Vorkommnissen anzuwenden sind, sowie der Beobachtungszeitraum (gemäß Anhang III, Abschnitt 1.1 b: Technische Dokumentation zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen).

Hersteller, die die MEDDEV 2.12-1 zur Trendberichterstattung befolgt haben, werden Artikel 88 wahrscheinlich leichter umsetzen können als Hersteller, die diesen Teil der MEDDEV nie befolgt haben. In diesem Blog wird Rania Gerges, Beraterin bei Qserve, eine Anleitung geben, wie die Anforderungen von Artikel 88 zu erfüllen sind, indem sie Teile dieses Artikels interpretiert (Teil A dieses Blogs). Anschließend wird Rania Gerges praktische Lösungen anbieten, wie die Aspekte des Artikels 88 in den PMS-Plan integriert werden können (Teil B dieses Blogs).

1. Auslegung der Anforderungen von Artikel 88:

   In Artikel 88 heißt es: "Die Hersteller melden über das in Artikel 92 genannte elektronische System jede statistisch signifikante Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads von Vorkommnissen, bei denenes sich nicht um schwerwiegende Vorkommnisse oder um erwartete unerwünschte Nebenwirkungen handelt, die erhebliche Auswirkungen auf die in Anhang I Abschnitte 1 und 5 genannte Nutzen-Risiko-Analyse haben könnten und die zu Risiken für die Gesundheit oder Sicherheit von Patienten, Anwendern oder anderen Personen geführt haben oder führen können, die bei Abwägung mit dem beabsichtigten Nutzen inakzeptabel sind. Der signifikante Anstieg wird im Vergleich zur vorhersehbaren Häufigkeit oder Schwere solcher Vorkommnisse in Bezug auf das betreffende Produkt oder die betreffende Produktkategorie oder -gruppe während eines bestimmten Zeitraums festgestellt, wie in der technischen Dokumentation und den Produktinformationen angegeben."
   
   Untersuchen wir zunächst, was die "nicht schwerwiegenden Vorkommnisse" und "erwarteten unerwünschten Nebenwirkungen" sind, die der Trendberichterstattung unterliegen. Nicht schwerwiegende Zwischenfälle sind normalerweise eingegangene Beschwerden, die nicht gemeldet werden, da sie nicht der Definition eines "schwerwiegenden Zwischenfalls" entsprechen. Diese Arten von Ereignissen sollten normalerweise während der Auslegungsphasen vorhergesagt, geschätzt und dokumentiert werden und als Teil der Risikomanagementdokumentation des Produkts erfasst werden, insbesondere in einer Auslegungs-, Verwendungs- oder Anwendungs-FMEA (dFMEA, uFMEA, aFMEA), und in der Einzel- und Gesamtrisiko-Nutzen-Analyse bewertet, gemildert und dokumentiert werden. Das Gleiche gilt für die zu erwartenden unerwünschten Nebenwirkungen. Diese Ereignisse sind Teil der Produktkennzeichnung und werden in der Regel als "häufige Nebenwirkungen oder Komplikationen" dokumentiert, falls zutreffend. Ähnlich wie die nicht schwerwiegenden Vorkommnisse sollten auch die erwarteten unerwünschten Nebenwirkungen in der Risikomanagement-Dokumentation mit vordefinierten Raten für das Auftreten und den Schweregrad auf der Grundlage von Literaturdaten, historischen Daten von ähnlichen Produkten usw. dokumentiert werden. Dies sind die typischen Ereignisse, die der Trendberichterstattung unterliegen, aber es ist zu beachten, dass Ereignisse, die nicht schwerwiegende Vorkommnisse oder erwartete unerwünschte Nebenwirkungen darstellen, den Herstellern oft nicht als Beschwerden gemeldet werden, so dass die Basislinien dieser Ereignisse wahrscheinlich nicht das tatsächliche Auftreten dieser Ereignisse im klinischen Bereich widerspiegeln, es sei denn, es wird eine gründlichere Überprüfung historischer Daten und Literatur, Tests oder Post Market Follow-up (PMCF) Aktivitäten durchgeführt.
   
   Zweitens heißt es in Artikel 88, dass, wenn diese Ereignisse mit einer "statistisch signifikanten Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads" auftreten , sie anhand der Nutzen-Risiko-Analyse bewertet werden müssen, um festzustellen, ob eine Meldung erforderlich ist. Bevor definiert wird, was ein statistisch signifikanter Anstieg der Häufigkeit bedeutet, muss darauf hingewiesen werden, dass der Einsatz statistischer Verfahren angemessen und begründet sein muss. Aus einer sehr kleinen Anzahl von Stichproben sollten keine statistisch begründeten Schlussfolgerungen gezogen werden, es sei denn, es wurden geeignete statistische Instrumente wie nichtparametrische statistische Verfahren verwendet. Hat ein Hersteller eine niedrige Gesamtbeschwerdequote mit nur 2-5 Ereignissen von Interesse in einem Beobachtungszeitraum, sollte eine Auswertung auf individueller Basis vorgenommen werden, wobei zu begründen ist, warum aufgrund des geringen Stichprobenumfangs keine statistischen Methoden eingesetzt werden. Es gibt viele statistische Methoden, die erforscht werden können, aber welche statistische Methode auch immer verwendet wird, um einen signifikanten Anstieg der Häufigkeit festzustellen, sie sollte mit einer Ursachenanalyse für den Anstieg und einem Bericht an die Aufsichtsbehörden kombiniert werden, wenn der Trend Auswirkungen auf die Nutzen-Risiko-Analyse hat. Der t-Test für eine Stichprobe kann verwendet werden, um festzustellen, ob sich der Stichprobenmittelwert einer Ereignishäufigkeit statistisch von einem bekannten oder angenommenen Mittelwert der Häufigkeit unterscheidet. Der t-Test für eine Stichprobe ist ein parametrischer Test; er sollte daher nur verwendet werden, wenn bestätigt ist, dass die Stichprobe einer Normalverteilung folgt. Zusätzlich zu den Hypothesentests können verschiedene Arten von Regelkarten verwendet werden, um die Häufigkeit des Auftretens über einen Beobachtungszeitraum darzustellen und einen "Trend" im Sinne der Shewhart-Regelkarten zu erkennen.
   
   Drittens heißt es in dem Artikel auch, dass diese Ereignisse, wenn sie mit einer "statistisch signifikanten Zunahme der Häufigkeit oder des Schweregrads" auftreten , anhand der Nutzen-Risiko-Analyse bewertet werden müssen, um festzustellen, ob eine Meldung erforderlich ist. Ein Ereignis kann mit einem Schaden verbunden sein, dessen Schweregrad als gering eingeschätzt wird (z. B. Schweregrad 2 auf einer Skala von 1 bis 5), wenn es eintritt, aber wenn das Ereignis eintritt, verursacht es einen Schaden mit einem höheren Schweregrad, als in den Risikomanagementdokumenten eingeschätzt wurde. Die Verwendung von Statistiken ist möglicherweise nicht geeignet, um eine statistisch signifikante Erhöhung des Schweregrads festzustellen, da eine Erhöhung einer Zahl auf einer Skala keine statistische Signifikanz darstellen würde. Daher muss das Ereignis, das einen schwereren Schaden verursacht, auf individueller Basis bewertet werden, und es sollte eine Entscheidung über die Meldung getroffen werden, wenn das Ereignis einen signifikanten Einfluss auf die Risiko-Nutzen-Analyse hat, d. h. das individuelle und das Gesamtrisiko unannehmbar werden lässt.
   
   Es ist erwähnenswert, dass bei der Bewertung der Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads von Ereignissen davon ausgegangen wird, dass das Risikomanagementsystem auf einer quantitativen Kategorisierung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Schäden und des Schweregrads von Schäden beruhen muss, im Gegensatz zu der Möglichkeit, entweder eine qualitative oder eine quantitative Kategorisierung zu verwenden, wie in der ISO 14971 gefordert: Medizinprodukte - Anwendung des Risikomanagements auf Medizinprodukte.
   
   Schließlich wird in dem Artikel gefordert, dass die signifikante Erhöhung im Vergleich zur vorhersehbaren Häufigkeit oder Schwere solcher Vorkommnisse in Bezug auf das Produkt, die Kategorie oder die Gruppe von Produkten ...." ermittelt werden muss. Diese Aussage bedeutet, dass der Hersteller sicherstellen muss, dass die Risikomanagementdokumentation, eine lebende Dokumentation, so vollständig wie möglich ist und alle potenziellen nicht schwerwiegenden Vorkommnisse und erwarteten unerwünschten Nebenwirkungen mit einer genauen und vertretbaren Schätzung des Schweregrads und der Häufigkeit des Auftretens wiedergibt. In Fällen, in denen neue, zuvor nicht identifizierte Ereignisse auftreten, müssen diese einzeln bewertet und in die Risikomanagement-Dokumentation aufgenommen werden, einschließlich der Auswirkungen der Risiko-Nutzen-Analyse. Daher wird Artikel 88 als einer der Artikel in der MDR angesehen, der die Angemessenheit der Risikomanagementdokumentation eines Produkts in Frage stellt und validiert.
   
   

2. Artikel 88 und die Verknüpfung mit dem PMS-Plan

   Wie ist die Trendberichterstattung mit dem PMS-Plan verknüpft? Anhang III, Abschnitt 1.1 b: Technische Dokumentation zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen schreibt vor, dass "der Plan zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen mindestens Folgendes umfasst: Methoden und Protokolle für das Management der Ereignisse, die Gegenstand des Trendberichts gemäß Artikel 88 sind, einschließlich der Methoden und Protokolle, die zur Feststellung eines statistisch signifikanten Anstiegs der Häufigkeit oder des Schweregrads von Vorkommnissen zu verwenden sind, sowie den Beobachtungszeitraum".
   
   Anhang C des GHTF SG2-Dokuments N54: Global Guidance for Adverse Event Reporting for Medical Devices (Globaler Leitfaden für die Meldung von unerwünschten Ereignissen bei Medizinprodukten) enthält nützliche Hinweise zum Verfahren der Trendbestimmung. Dem Leser wird empfohlen, diesen Leitfaden zu lesen und sich Notizen aus Anhang C zu machen. Im Folgenden finden Sie eine Zusammenfassung der wichtigsten Aspekte, einschließlich der Trending-Parameter, die ein Hersteller definieren oder auf die er sich im PMS-Plan beziehen muss:
   
   
   1. Ereignis, das der Trendberichterstattung unterliegt: Definieren Sie die Art der nicht schwerwiegenden Zwischenfälle oder erwarteten unerwünschten Nebenwirkungen, die im Rahmen des PMS-Plans überwacht werden sollen. Einige Hersteller führen eine so genannte "Gefahrenliste", die sie in dem Maße aktualisieren, wie das Wissen über das Produkt zunimmt und die praktische Erfahrung mit dem Produkt realistischere Raten für das Auftreten und den Schweregrad von Zwischenfällen liefert. Wenn es eine solche Liste gibt, kann sie im PMS-Plan verwendet oder darauf verwiesen werden, um festzulegen, welche Vorfälle Gegenstand der Trendberichterstattung sind. Ist eine solche Liste nicht vorhanden oder wurde sie vom Hersteller nicht erstellt, wird vom Hersteller erwartet, dass er die besonderen Ereignisse, die Anlass zu Bedenken hinsichtlich der Sicherheit und Leistung des Produkts geben, im PMS-Plan selbst aufführt. Der Hersteller sollte auch einen Verweis auf die Verfahren zur Bearbeitung von Beschwerden und zur Datenanalyse in Betracht ziehen, in denen die Untersuchung von Beschwerden und die Festlegung der Kriterien für die Meldepflicht festgelegt sind.
   2. Ausgangswert: Für die Festlegung einer realistischen Ausgangsbasis (z. B. zur Vermeidung einer Untererfassung) für die Entwicklung dieser Ereignisse sollten mehrere Informationsquellen in Betracht gezogen werden, z. B. Risikoanalysen, Zuverlässigkeitstests, historische Daten oder wissenschaftliche Veröffentlichungen.
   3. Beobachtungszeitraum: Der Beobachtungszeitraum hängt von der Verkaufsmenge des Produkts auf dem Markt ab. Es wird empfohlen, für Produkte mit hohem Absatzvolumen einen typischen Beobachtungszeitraum von 1 Monat zu wählen. Es wird auch empfohlen, den Beobachtungszeitraum kurz genug zu halten, um rechtzeitige Korrekturmaßnahmen zu ermöglichen, insbesondere im Falle von Produkten mit hohem Risiko.
   4. Schwellenwert für die Berichterstattung: Der Schwellenwert muss so festgelegt werden, dass eine Über- oder Unterberichterstattung vermieden wird. Er kann auch durch eine Unternehmensrichtlinie mit entsprechender Begründung festgelegt werden, wie z. B. ein bestimmter prozentualer Anstieg dieser Ereignisse oder ein Anstieg des Schweregrads auf eine bestimmte Schadensstufe als Teil der Akzeptanzkriterien des Risikomanagements.
   5. Statistische Verfahren zur Trendbestimmung und Begründung: Das gewählte Verfahren zur Trendbestimmung muss angegeben und begründet werden, und wenn die Verwendung eines statistischen Verfahrens als unangemessen erachtet wird, muss ebenfalls eine Begründung geliefert werden.

Schlussbemerkungen

Die meisten, wenn nicht sogar alle oben erörterten Aspekte stammen aus der Produktkennzeichnung, der Risikomanagementdokumentation, den Ergebnissen des Datenanalyseverfahrens (ISO 13485: 2016, Abschnitt 8.4: Analyse von Daten), dem Verfahren für statistische Verfahren (21 CFR 820.250 Statistische Verfahren) sowie den Unternehmensrichtlinien und -verfahren. Es wird daher empfohlen, im PMS-Plan auf diese Quellen zu verweisen, anstatt alle Details darin aufzuführen. Dieser Ansatz sollte die Notwendigkeit verringern, den PMS-Plan häufig zu überarbeiten, wenn sich einer der Trendparameter oder die Art der Ereignisse ändert.

Wir hoffen, mit diesem Blog einige Ihrer Fragen zu Artikel 88 beantwortet zu haben. Wenn Sie noch Fragen haben, können Sie sich gerne an die Qserve-Gruppe wenden.