Wir alle kennen die Auflistung von Nebenwirkungen in den Beipackzetteln von Arzneimitteln und nehmen sie oft als selbstverständlich hin. Eine Nebenwirkung ist ein potenziell negatives Ergebnis der Anwendung dieser Arzneimittel, und wir akzeptieren, dass die Möglichkeit besteht, dass es uns passiert. Auch die Verwendung eines Medizinprodukts kann mit Nebenwirkungen verbunden sein. Ein Anwender sollte in der Lage sein, selbst zu entscheiden, ob der Nutzen des Produkts die Risiken überwiegt, und deshalb muss der Hersteller des Produkts Informationen über Nebenwirkungen bereitstellen, um ihm bei dieser Entscheidung zu helfen. Die Behörden, deren Aufgabe es ist, die öffentliche Gesundheit zu schützen, haben die Bewertung der Risiken und die Akzeptanz von Nebenwirkungen zum Kernstück der Konformitätsbewertung von Medizinprodukten gemacht. Wenn wir uns jedoch mit den Einzelheiten der Vorschriften befassen, kann dieses scheinbar offensichtliche Thema verwirrend sein.
Zunächst einmal enthält die EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) 2017/745 keine Definition des Begriffs "Nebenwirkung". Im gesamten Text taucht der Begriff jedoch 14-mal auf: einmal im Zusammenhang mit der Definition von "Vorkommnis", 2-mal im Zusammenhang mit den Allgemeinen Sicherheits- und Leistungsanforderungen (GSPR), 1-mal im Zusammenhang mit der klinischen Bewertung, 2-mal im Zusammenhang mit einer klinischen Prüfung, 2-mal im Zusammenhang mit der Gebrauchsanweisung, 3-mal im Zusammenhang mit der Überwachung nach dem Inverkehrbringen und der klinischen Weiterverfolgung nach dem Inverkehrbringen (PMS/PMCF) und 3-mal im Zusammenhang mit der Meldung von Vorkommnissen/Trends.
Die MDR besagt, dass das Auftreten einer unerwünschten Nebenwirkung eine Art von Zwischenfall ist (Artikel 2 [64]), dass das Risiko von Nebenwirkungen so gering wie möglich zu halten ist und im Verhältnis zum Nutzen für den Patienten vertretbar sein muss (Anhang I, Abschnitt 8) und dass die diesbezüglichen Informationen in der Gebrauchsanweisung enthalten sein müssen (Anhang I, Abschnitt 23.4g,t). Die MDR verpflichtet die Industrie, Nebenwirkungen durch klinische Prüfungen zu bewerten (Artikel 61; Anhang XIV, Abschnitt 1a). Klinische Prüfungen können durchgeführt werden, um "unerwünschte Nebenwirkungen unter normalen Verwendungsbedingungen des Produkts festzustellen und zu bewerten, ob sie bei Abwägung mit dem durch das Produkt zu erzielenden Nutzen akzeptable Risiken darstellen" (Artikel 62 Absatz 1). Bekannte Nebenwirkungen müssen überwacht werden, und es müssen Anstrengungen unternommen werden, um bisher unbekannte Nebenwirkungen durch PMS (Anhang III, Abschnitt 1.1a) und PMCF (Anhang XIV, Abschnitt 6.1b) zu ermitteln. Erwartete Nebenwirkungen sind den jeweils zuständigen Behörden nicht zu melden, es sei denn, es kommt zu einem statistisch signifikanten Anstieg der Häufigkeit oder des Schweregrads der Nebenwirkung, der sich erheblich auf die Nutzen-Risiko-Analyse auswirken könnte (Artikel 87 und 88).
Die nachstehenden Venn-Diagramme veranschaulichen die Beziehung zwischen Restrisiken und Nebenwirkungen.
Perfekte Weltsicht. Dies dürfte für die meisten Diskussionen ein ausreichender Detaillierungsgrad sein.
Andere Möglichkeiten hängen von der Vollständigkeit der Produktentwicklung, der Fehlermöglichkeits- und Einflussanalyse (FMEA), dem Risikomanagementbericht (RMR), dem Bericht über die klinische Bewertung (CER) und den Besonderheiten des Produkts ab. Es scheint, dass einige oder alle nicht erwarteten Nebenwirkungen außerhalb der bekannten Restrisiken liegen könnten.
Aber dann sollte die entsprechende Dokumentation aktualisiert werden, um sie einzubeziehen. Mit der Aktualisierung der FMEA und des RMR würden die erwarteten Ereignisse innerhalb der Restrisiken zunehmen und die unvorhergesehenen Ereignisse abnehmen.
Bei den meisten Produkten wird es vielleicht nie unvorhergesehene Nebenwirkungen geben, aber wenn sie auftreten, werden sie entweder zu den Restrisiken gehören oder nicht. In jedem Fall muss die entsprechende Dokumentation aktualisiert werden, womit wir wieder bei der perfekten Weltsicht wären.
Unter sonst gleichen Bedingungen scheint es wahrscheinlicher, dass bei einem Produkt mit etablierter Technologie (WET) die meisten unerwarteten Nebenwirkungen abgearbeitet sind, während bei einer neuen Technologie mit unbewiesener Erfolgsbilanz die Wahrscheinlichkeit von unerwarteten Ereignissen größer ist.
Im Rahmen von klinischen Prüfungen (sowohl vor der Markteinführung als auch im Rahmen der PMCF) spielen Nebenwirkungen eine besondere Rolle. Eines der Ziele einer klinischen Prüfung kann darin bestehen, zusätzliche Informationen über die bekannten Nebenwirkungen zu sammeln und bisher unbekannte Nebenwirkungen zu ermitteln. Der klinische Prüfplan (CIP), die Prüferbroschüre (IB) und die Anträge auf behördliche Genehmigung und Ethikgenehmigung der klinischen Prüfung müssen Informationen über bekannte vorhersehbare Risiken und unerwünschte Nebenwirkungen enthalten (ISO14155:2011/AC2011 und MDR Anhang XV). Während einer klinischen Prüfung werden die Sicherheit und Leistung eines Produkts genau beobachtet. Alle unerwünschten Ereignisse (AEs) werden aufgezeichnet. Ein unerwünschtes Ereignis ist definiert als "jedes unerwünschte medizinische Ereignis, jede unbeabsichtigte Krankheit oder Verletzung oder jedes unerwünschte klinische Zeichen, einschließlich eines anormalen Laborbefunds, bei Probanden, Anwendern oder anderen Personen im Rahmen einer klinischen Prüfung, unabhängig davon, ob es mit dem Prüfprodukt in Zusammenhang steht oder nicht" (Artikel 2 [57]). Steht eine SAR im Zusammenhang mit dem Prüfprodukt, wird sie als unerwünschte Arzneimittelwirkung (ADE) eingestuft (ISO14155:2011/AC2011 Abschnitt 3.1).
UAEs können nach ihrem Schweregrad und danach, ob sie erwartet oder nicht erwartet wurden, weiter klassifiziert werden. Unerwartet sind ADEs dann, wenn sie im Rahmen des laufenden Risikomanagements nicht erkannt wurden. Wenn sie in die Kategorie der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse fallen, müssen sie den Behörden der Länder, in denen die Studie stattfindet, gemeldet werden (MDR und Leitfaden MDCG 2020-10/1 "Safety reporting in clinical examinations of medical devices under the Regulation (EU) 2017/745"). Das Auftreten von unerwarteten schwerwiegenden Produktwirkungen (USADEs) könnte darauf hindeuten, dass die klinische Prüfung für die Probanden ein höheres Schadensrisiko darstellt, als zuvor erwartet wurde, und kann Konsequenzen für die Fortführung der Studie haben (MDCG 2020-10 und ISO14155:2011/AC2011). Aus diesem Grund sollten Sie eine umfassende Liste der festgestellten Nebenwirkungen in die Dokumentation der klinischen Studie aufnehmen. Die Studiendaten fließen in Ihre klinische Bewertung und ggf. in das Risikomanagement für das Produkt ein. Die Studiendaten zu unerwünschten Ereignissen können somit zur Untermauerung der Nachweise über Art, Häufigkeit oder Schweregrad von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung des Produkts herangezogen werden.
Wir raten unseren Kunden, einen Risikomanagement-Ansatz zu verfolgen und die Informationen aus Berichten über unerwünschte Ereignisse aus klinischen Prüfungen oder der klinischen Nachbeobachtung nach dem Inverkehrbringen zu bewerten. Gehen Sie davon aus, dass Nebenwirkungen eine Form der Schädigung des Patienten sind (z. B. eine allergische Reaktion, wenn er einem Produkt ausgesetzt ist) und dass das Risiko einer solchen Schädigung mit der Verwendung des Produkts verbunden ist (d. h. das Risiko verbleibt, nachdem Maßnahmen zur Risikominderung ergriffen wurden) und nicht durch Schutzmaßnahmen oder Sicherheitsinformationen verringert werden kann (die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Schädigung und der Schweregrad der Schädigung sind unveränderlich). Ein solches klinisches Restrisiko sollte in der Risikomanagement-Akte aufgeführt und der Liste der Nebenwirkungen in den dem Produkt beigefügten Informationsmaterialien hinzugefügt werden.